Rola mikroflory w zdrowiu i chorobie, ARTYKUŁY NAUKOWE (probiotyki, mikroflora, germ-free)
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->Copyright © 2013 by Wydawnictwo Czelej sp. z o.o.Rola mikRofloRy jelitowejw zdRowiu i choRobieRole of intestinal microflora in health and diseaseS treszc ze n iePrzewód pokarmowy człowieka zasiedlają liczne mikroorganizmy, z tysiącami gatunkówbakterii, grzybów i wirusów. Mikroflora jelitowa tworzy złożony ekosystem, pozostającyw wielu symbiotycznych relacjach z makroorganizmem. Drobnoustroje odgrywają klu‑czową rolę w utrzymaniu zdrowia, a niekiedy także w powstawaniu chorób u gospodarza,poprzez modulowanie jelitowego systemu immunologicznego oraz udział w procesachmetabolicznych. W artykule przedstawiono niektóre ogólne aspekty dotyczące mikroflo‑ry jelitowej oraz jej możliwego udziału w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit, zespołujelita nadwrażliwego i otyłości.PiotrRadwanBarbaraSkrzydło‑RadomańskaKatedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopo‑wą Uniwersytetu Medycznego w LublinieKierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria SłomkaA bs tra c tHuman gastrointestinal tract is colonized by numerous microorganisms, comprising thou‑sands of species of bacteria, fungi and viruses. Intestinal microflora forms a highly complexecosystem with multiple symbiotic relations with the macroorganism. Microbiota playa key role in the health and disease of the host, by modulating the intestinal immune sys‑tem and controlling many metabolic functions. This overview focuses on the some generalaspects of the intestinal microorganisms and their possible contribution to the develop‑ment of inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome and obesityPrzewód pokarmowy (p.p.) człowieka, po‑dobnie jak i innych ssaków, jest środowiskiembytowania olbrzymiej liczby drobnoustrojów,przede wszystkim bakterii, ale także – cho‑ciaż w mniejszym stopniu – wirusów, grzybówi pierwotniaków. Mikroorganizmy te tworzązłożony ekosystem pozostający w ścisłych inte‑rakcjach z organizmem gospodarza i są niezbęd‑ne dla zachowania jego prawidłowej homeosta‑zy. Wzajemne relacje gospodarza i drobnoustro‑jów p.p. należy określić jako symbiotyczny mu‑tualizm, tzn. układ obustronnie korzystny, pod‑czas gdy komensalizm zakłada osiąganie korzy‑ści tylko przez jeden z elementów układu (bak‑terie), pozostając bez wpływu na drugi z nich(makroorganizm) [1, 2].Saprofityczna mikroflora p.p. obejmuje ok.1310 ‑1014bakterii, liczbowo 10‑krotnie przekra‑czając całkowitą liczbę komórek ustroju człowie‑ka [1]. Rozmieszczenie mikroorganizmów w róż‑nych odcinkach p.p. wykazuje zróżnicowanie,a ich liczba stopniowo wzrasta od 102do 103/gzawartości w jelicie czczym i proksymalnymodcinku jelita krętego aż do 1011‑1012/g w okręż‑nicy [3]. Spośród ponad 50 typów bakterii zna‑nych w ogólnej biosferze jedynie kilka reprezen‑towanych jest w obrębie p.p., szczególnie w jeli‑tach, a wśród nich ponad 90% stanowiąBacte‑roidetes, Firmicutes, Proteobacteria i Actinobacte‑ria[4, 5]. Badania mikroflory jelitowej począt‑kowo napotykały na znaczne trudności, gdyżok. 80% gatunków tych bakterii nie udaje sięwyhodować konwencjonalnymi metodamiinvitro[6]. Dopiero zastosowanie genetycznychmetod biologii molekularnej i zaawansowanychtechnik sekwencyjnych kwasów nukleinowychpozwoliło na szybki rozwój tej dziedziny badaw‑czej. Umożliwiło to dostarczenie wiarygodnychwyników poszukiwań mających na celu precy‑zyjne określenie składu i roli mikroflory jelito‑wej w warunkach zdrowia i niektórych chorób.Analiza sekwencji nukleotydowych bakteryjne‑go rybosomalnego RNA (16SRNA) uzyskanegoz materiału pozyskanego od 124 osób pozwoli‑ła na zidentyfikowanie ok. 1000‑1150 gatunkówbakterii, z przeważającą dominacjąFirmicutesSłowa kluczowe:mikroflora jelitowa,nieswoiste zapalenia jelit,zespół jelita nadwrażliwe‑go, otyłośćKey words:intestinal microflora, in‑flammatory bowel disease,irritable bowel syndrome,obesityGastroenterologia Praktyczna • 2/20131Adres do korespondencji:Prof. dr hab. n. med.Piotr RadwanKatedra i Klinika Gastroenterologii,ul. Jaczewskiego 8, 20‑090 LublinTel./faks: (81) 72 44 535e‑mail: piotr_radwan@wp.pliBacteroidetes.Inne gatunki, należące do typówProteobacteriaiActinobacteria,stanowiły znacz‑ną mniejszość [7]. Dalszy postęp w badaniachbiologii molekularnej wyraża się w próbach se‑kwencjonowania całych genomów bakterii zasie‑dlających p.p. z możliwością identyfikacji genówkodujących funkcje biologiczne i metaboliczne.Analiza liczby, składu i funkcjonalnej różnorod‑ności drobnoustrojów, oparta na badaniach ca‑łości genów środowiska p.p., określona zostałamianem metagenomiki. Natomiast terminmi‑krobiomodnosi się do wszystkich mikroorga‑nizmów środowiska, określanych na podstawieich materiału genetycznego. Okazuje się, że licz‑ba genów mikrobiomu ok. 150 razy przekraczaliczbę genów człowieka [1, 4, 6]. Szereg reakcjimetabolicznych i immunologicznych niezbęd‑nych dla prawidłowego funkcjonowania orga‑nizmu człowieka zachodzi jedynie dzięki obec‑ności saprofitów. Dlatego też całość komórekludzkich, bakteryjnych oraz ich genomów na‑leży rozpatrywać łącznie jako fizjologiczną jed‑ność, określaną niekiedy mianem „superorgani‑zmu” [8].Skład mikroflory jelitowej zależy od wie‑lu czynników, takich jak genotyp gospoda‑rza, wiek, dieta, region geograficzny, stosowa‑ne leki czy warunki sanitarne [6]. Już na samympoczątku życia sposób porodu warunkuje ro‑dzaj bakterii zasiedlających p.p. Moment naro‑dzin jest zwykle związany z pierwszą ekspozy‑cją na mikroorganizmy. Wykazano, że u dzie‑ci narodzonych drogami naturalnymi stwierdzasię drobnoustroje przypominające fizjologicznąflorę pochwy matki, takie jak:LactobacillusczyPrevotella,natomiast u dzieci, które przyszły naświat drogą cięcia cesarskiego dominują bakterieStaphylococcus, CorynebacteriumiPropionibacte‑rium,bytujące przeważnie na powierzchni skóry[9]. W okresie niemowlęcym skład mikrofloryzależy głównie od sposobu karmienia. U dziecikarmionych piersią dominują bakterie z rodzajuBifidobacteriumiLactobacillus,natomiast u kar‑mionych sztucznymi mieszankami stwierdza sięprzewagęBacteroidesiClostridium[8]. W ciągupierwszych lat życia skład mikroflory stopniowozaczyna przypominać typowy zestaw mikroor‑ganizmów człowieka dorosłego. Następuje przytym stopniowy wzrost udziału gatunkówBac‑teroides,przy zmniejszeniu liczebnościLactoba‑cillusiBifidobacterium.Skład drobnoustrojówdorosłego człowieka pozostaje stosunkowo sta‑bilny, chociaż w wieku podeszłym obserwowa‑ne jest obniżenie odsetkaBacteroides,zwiększe‑nie natomiast bakteriiEnteroccocusiEscherichiacoli[4, 5]. W dzieciństwie i w okresie starościstosunekFirmicutesdoBacteroidetesjest niski,znacznie wyższy natomiast w okresie wieku do‑rosłego [10]. Badania mikroflory u bliźniąt jed‑nojajowych, dwujajowych, u członków tych sa‑mych rodzin oraz u osób niespokrewnionychwskazują na wpływ uwarunkowań genetycz‑nych gospodarza na skład i liczebność bakteriijelitowych [11]. Potwierdzać to mogą obserwo‑wane odmienności mikrobiomu w różnych gru‑pach etnicznych [12]. Należy tu jednak wziąćpod uwagę możliwy udział czynników środo‑wiskowych, przede wszystkim diety. Stwierdzo‑no, że u dzieci z wiejskich rejonów Burkina Faso(Afryka), spożywających głównie dietę opar‑tą na złożonych węglowodanach, wśród drob‑noustrojów jelitowych dominowały bakterie ro‑dzajuBacteroidetes,szczególnie rodzajuPrevotel‑laiXylanibacter,zdolne do degradacji włóknaroślinnego, w porównaniu z dziećmi z miejskichobszarów we Włoszech (Europa), gdzie w diecieznaczny udział mają tłuszcze i białka. Ponadtoskład mikroorganizmów jelitowych dzieci afry‑kańskich wykazywał znacznie większe bogac‑two gatunków w porównaniu z dziećmi euro‑pejskimi, co może wskazywać na niekorzystnywpływ diety „zachodnioeuropejskiej” na liczeb‑ność i zróżnicowanie flory saprofitycznej [13].Poszukiwania jednego zestawu mikroorgani‑zmów będącego podstawą określenia „normalne‑go” składu mikroflory, a więc także tzw. rdzenio‑wego mikrobiomu (coremicrobiome)człowiekanie dały jednoznacznych rezultatów. Nie stwier‑dzono ani jednego gatunku bakterii występują‑cego w przewadze przynajmniej 1% u wszyst‑kich ludzi. Podobny skład bakterii stwierdza sięjedynie w tych samych rodzinach, a także w ma‑łych wybranych populacjach [4, 10, 14].Organizm gospodarza posiada ze swej stro‑ny szereg mechanizmów ochronnych i regulu‑jących udział poszczególnych rodzajów drob‑noustrojów kolonizujących jelita poprzez sub‑stancje o charakterze przeciwbakteryjnym, ta‑kie jak produkowane w komórkach Panethaα‑defenzyny, kryptydyny, wolne rodniki tleno‑we, czy wydzielnicza immunoglobulina A (IgA),mające na celu ograniczenie ekspansji patoge‑nów [1].Skład i liczebność saprofitycznej mikroflorymogą ulegać znacznym zaburzeniom pod wpły‑wem stosowania różnych leków, przede wszyst‑kim antybiotyków. Wykazano, że 5‑dniowa ku‑racja cyprofloksacyną powodowała bardzo wy‑raźne zmniejszenie liczby i zróżnicowania flo‑ry bakteryjnej jelit, z jej normalizacją po ok. 4tygodniach od momentu zakończenia leczenia.Jednakże u niektórych leczonych osób zmiany2Gastroenterologia Praktyczna • 2/2013te utrzymywały się nawet przez okres 6 miesię‑cy [15]. Jeszcze bardziej nasilone zaburzenia ob‑serwowano po kuracji klindamycyną, co stwier‑dzano nawet po 2 latach od podania antybioty‑ku [16]. Zaobserwowano także, że palenie tyto‑niu i jego zaprzestanie ma wpływ na skład mi‑kroflory jelit. Może to mieć istotne znaczeniew procesie przybierania masy ciała w pierwszymokresie po rzuceniu tego nałogu, a także wiązaćsię ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wrzodzie‑jącego zapalenia jelita grubego [14].Funkcje metaboliczne mikRoFloRyjelitowejMikroorganizmy jelitowe odgrywają zasadni‑czą rolę w zachowaniu zdrowia i homeostazy or‑ganizmu gospodarza dzięki bardzo wielu funk‑cjom metabolicznym. Rozkładanie nieprzyswa‑jalnych lub trudno przyswajalnych przez czło‑wieka węglowodanów złożonych, takich jak ce‑luloza, hemiceluloza, pektyny, lignina czy skro‑bia do cukrów prostych i krótkołańcuchowychkwasów tłuszczowych (short‑chain fatty acids–SCFA) dostarcza 5‑15% energii uzyskiwanejz pożywienia. SCFA stanowią główny środekodżywczy dla nabłonka jelitowego, stymulującjego wzrost i różnicowanie, wpływając przez tona prawidłowe ochronne funkcjonowanie barie‑ry jelitowej. SCFA posiadają także własności im‑munomodulujące, głównie poprzez hamowa‑nie nieprawidłowych reakcji zapalnych w błonieśluzowej [1]. Bakterie jelitowe dokonują trawie‑nia złuszczonych komórek nabłonka, śluzu, me‑tabolizują składniki żółci, ksenobiotyki, niektó‑re leki oraz potencjalne kancerogeny. Biorą onerównież udział w biosyntezie wielu koniecznychdla organizmu gospodarza witamin, takich jakwitamina K, B1, B6, B12 czy kwas foliowy [4,17].Rola mikRoFloRy i jelitowegosystemu immunologicznegow Regulacji Fizjologicznychmechanizmów odPoRnościowychSaprofityczna mikroflora stanowi źródło niezli‑czonych antygenów stale stymulujących jelito‑wy system immunologiczny (gutassociated lym‑phoid tissue– GALT) [18]. Zadaniem GALT jestrozpoznawanie i odróżnianie inwazyjnych pato‑genów od nieszkodliwych, a nawet niezbędnychdla prawidłowego funkcjonowania organizmugospodarza saprofitów. W warunkach prawi‑dłowych mikroflora jelitowa i GALT pozosta‑ją w stanie wzajemnej równowagi. Zachowanietzw. homeostazy jelitowej polega na braku wzbu‑dzania lub hamowaniu odpowiedzi immunolo‑gicznej w stosunku do drobnoustrojów saprofi‑tycznych przy jednoczesnej identyfikacji inwa‑zyjnych patogenów i ich likwidacji poprzez sty‑mulowanie odpowiedniej reakcji odpornościo‑wej. Odpowiedzialnych jest za to szereg mecha‑nizmów, wśród których szczególnie istotne są:– prawidłowa struktura i funkcja nabłonkajelitowego,– właściwe rozpoznanie poszczególnych an‑tygenów bakteryjnych,– mechanizmy regulacyjne odpowiedziimmunologicznej.Warstwa nabłonka wraz z pokrywającym gośluzem stanowi barierę oddzielającą mikrofloręświatła jelitowego od aparatu immunologiczne‑go blaszki właściwej. Dla prawidłowego funk‑cjonowania tej bariery niezbędne jest zachowa‑nie jej nieprzepuszczalności, głównie poprzeztzw. ścisłe połączenia międzykomórkowe (tightjunctions).Saprofity jelitowe, współzawodniczącz patogenami o składniki odżywcze światła jeli‑towego oraz o przestrzeń niezbędną do przyle‑gania do nabłonka, zapobiegają rozprzestrzenia‑niu się i namnażaniu drobnoustrojów chorobo‑twórczych. Działanie ochronne mikroflory po‑lega również na produkcji substancji antybakte‑ryjnych, wzmacnianiu połączeń międzykomór‑kowych, pobudzaniu procesów naprawczychi regeneracyjnych komórek nabłonkowych [19].Właściwe rozpoznanie drobnoustrojów świa‑tła jelitowego i ich zróżnicowanie jest niezbędnedla wzbudzenia adekwatnej odpowiedzi immu‑nologicznej w przypadku patogenów lub hamo‑wania niepożądanej, a nawet szkodliwej reak‑tywności na komensale. Zasadniczą rolę w tymprocesie odgrywają tzw. receptoryToll‑podobne(Toll‑like receptors– TLR) identyfikujące ele‑menty struktur bakteryjnych, takich jak lipopo‑lisacharydy, peptydoglikany, flageliny, określa‑nych jako MAMPs (microbial‑associated molecu‑lar patterns)[1]. ReceptoryToll‑podobne są zlo‑kalizowane w dużej liczbie na komórkach pre‑zentujących antygen, takich jak makrofagi i ko‑mórki dendrytyczne (DC). Dzięki obecnościTLR na swojej powierzchni DC zdolne są doprecyzyjnego odróżniania patogenów i saprofi‑tów. Kontakt DC z antygenami drobnoustrojówkomensalnych stymuluje powstanie DC o wła‑ściwościach regulatorowych. W konsekwencjidochodzi do pobudzenia i podtrzymania stanuGastroenterologia Praktyczna • 2/20133pokarmowej tolerancji oraz braku efektorowejreakcji odpornościowej. Jest to dominująca ak‑tywność DC w warunkach fizjologicznych [20],bowiem, jak wiadomo, większość antygenówświatła jelitowego stanowią saprofity i antygenypokarmowe, nieszkodliwe, a nawet niezbędnedla prawidłowego funkcjonowania organizmugospodarza. Obecnie wiadomo, że TLR są rów‑nież obecne na komórkach nabłonka jelitowegobędących w stałym kontakcie z zawartością jeli‑ta, w tym z komensalami, których struktura jestbardzo podobna do patogenów. Dla uniknię‑cia zatem stałego pobudzania GALT i wywo‑ływania reakcji zapalnej przez florę saprofitycz‑ną TLR na powierzchni nabłonka zwróconej doświatła jelita, po kontakcie z komensalami niestymulują ekspresji genów odpowiedzialnych zaprodukcję białek prozapalnych, natomiast pobu‑dzają wzmocnienie bariery śluzówkowej [21].Dla zachowania homeostazy jelitowej flora sa‑profityczna w warunkach zdrowia stymuluje to‑lerogenną odpowiedź ze strony GALT, objawia‑jącą się zmniejszoną reaktywnością TLR makro‑fagów i DC blaszki właściwej na ligandy bak‑teryjne, aktywację limfocytów regulatorowych,a także zwiększoną produkcję IgA. DC produ‑kują więcej przeciwzapalnej interleukiny 10 (IL‑‑10) w stosunku do prozapalnej interleukiny 12(IL ‑12) i interleukiny 23 (IL ‑23) [18]. Wykaza‑no, że niektóre rodzaje bakterii, określane jakoSFB (segmentedfilamentous bacteria),stymulująprozapalne limfocyty Th17 odgrywające ważnąrolę w walce z patogenami, natomiast inne, takiejakBifidobacterium infantisczyFaecalibacteriumprausnitzi,indukują rozwój limfocytów regula‑torowych Treg, zapobiegających nieprawidłowejodpowiedzi immunologicznej [8]. Równowa‑ga pomiędzy limfocytami Th17 i Treg, uwarun‑kowana odpowiednim składem i udziałem po‑szczególnych drobnoustrojów, decyduje o home‑ostazie immunologicznej jelita. Zaburzenia pro‑porcji między tymi drobnoustrojami, określanemianemdysbiozy,mogą prowadzić do powsta‑wania chorób będących wynikiem zaburzonychreakcji odpornościowych, jak np. wrzodzieją‑ce zapalenie jelita grubego (WZJG) czy choro‑ba Leśniowskiego‑Crohna (ChL ‑C), obejmowa‑nych wspólnie nazwą nieswoistych zapaleń jelit(NZJ) [8, 22, 23].udział mikRoFloRy jelitowejw Rozwoju nzjWedług jednej z najnowszych teorii patogene‑tycznych NZJ są wynikiem nieprawidłowej re‑akcji immunologicznej organizmu w stosunkudo niektórych grup saprofitycznych bakterii je‑litowych, wywołanej prawdopodobnie przezczynniki środowiskowe u predysponowanegogenetycznie osobnika [2]. O udziale mikrofloryw powstawaniu NZJ może świadczyć szereg ob‑serwacji, m.in. takich jak:lokalizacja zmian zapalnych obejmująca naj‑częściej końcowy odcinek jelita cienkiegoi okrężnicę, gdzie stwierdza się największąkoncentrację bakterii jelitowych [18],zmniejszenie nasilenia, a nawet ustępowaniezapalenia w odcinku jelita chirurgicznie wy‑łączonego z pasażu treści jelitowej oraz na‑wrót zmian zapalnych po ponownej ekspozy‑cji tego fragmentu jelita na zawartość jelito‑wą [24],odmienności udziału poszczególnych rodza‑jów drobnoustrojów, a także występowanieszczepów o zwiększonej adhezyjności i wiru‑lencji u chorych z NZJ, szczególnie z ChL ‑Cw porównaniu z osobami zdrowymi [25],skuteczność antybiotykoterapii (metronida‑zol, ciprofloksacyna, rifaksymina) w niektó‑rych postaciach aktywnego NZJ, zapaleniazbiornika jelitowego (pouchitis) po kolekto‑mii czy zmniejszeniu nawrotowości ChL ‑Cpo zabiegach resekcyjnych [26],niewystępowanie zapalenia jelit w mode‑lach doświadczalnych NZJ u zwierząt hodo‑wanych w warunkach sterylnych (germ‑free)[18],nieprawidłowości genetyczne (mutacje) w za‑kresie genów kodujących białka odpowie‑dzialne za rozpoznawanie i „obróbkę” antyge‑nów bakteryjnych, takich jak NOD2, powo‑dują zwiększoną podatność na rozwój ChL‑‑C [27].U chorych z NZJ stwierdza się szereg niepra‑widłowości świadczących o zaburzeniach home‑ostazy jelitowej. Ważną rolę odgrywają tu nastę‑pujące elementy:dysbioza,uszkodzenie bariery śluzówkowej,upośledzone rozpoznanie i eliminacja bakte‑rii w procesie autofagii,zaburzona immunoregulacja,4Gastroenterologia Praktyczna • 2/2013dysbioza w nieswoistychzaPaleniach jelitBadania mikroflory u chorych z NZJ wyka‑zują istotne różnice w porównaniu z osobamizdrowymi. Skład drobnoustrojów jelitowychw NZJ charakteryzuje się zmniejszonym zróż‑nicowaniem gatunków, niestabilnością i wyraź‑nym obniżeniem udziałuFirmicutesprzy zwięk‑szonej reprezentacjiProteobacteria.U chorychz ChL‑C szczególnie wyraźny jest zmniejszo‑ny udział gatunkuFaecalibacterium prausnitzi,o udowodnionymin vitroi w modelach zwie‑rzęcych działaniu przeciwzapalnym [25, 28].Wśród zwiększonej liczby bakterii z rodzajuEn‑terobacteriaceaczęsto spotykany jest adhezyjno‑‑inwazyjny szczepE. coli(AIEC) oraz inne fa‑kultatywne patogeny [29]. AIEC stwierdzanew końcowym odcinku jelita krętego (ileumter‑minale)u pacjentów z ChL ‑C z tą lokalizacjąchoroby namnażają się w nabłonku i makrofa‑gach, powodując zwiększone wydzielanie proza‑palnego czynnika martwicy guza (tumornecrosisfactorα– TNF‑α) [30].Z kolei obniżony udziałClostridiumgrupy IVi XIV ma o tyle istotne znaczenie, że to właśniebakterieClostridiumdostarczają SCFA, które sągłównym źródłem energii dla kolonocytów. Ob‑niżone stężenie SCFA w kale chorych na NZJ,szczególnie WZJG, wraz z upośledzoną utyliza‑cją SCFA wskutek wzmożonej produkcji siarko‑wodoru przez zwiększoną liczbę szczepów redu‑kujących siarczany, ma prawdopodobnie kluczo‑we znaczenie w rozwoju choroby [18]. Siarczkibędące końcowym produktem fermentacji ami‑nokwasów siarkowych powodują uszkodzenieśluzówki w NZJ poprzez zwiększenie apopto‑zy komórek nabłonkowych, zmniejszenie licz‑by komórek kubkowych i hamowanie oksydacjimaślanów przez kolonocyty [31].z ChL‑C, może powodować wnikanie anty‑genów bakteryjnych do blaszki właściwej, zewzbudzaniem nieprawidłowej reakcji odporno‑ściowej z udziałem limfocytów T nawet przeciw‑ko saprofitom, a w konsekwencji reakcji zapal‑nej wskutek uwolnienia mediatorów zapalnych[2, 18]. Wyrazem tego jest obserwowana w tejgrupie pacjentów śluzówkowa nadprodukcjaimmunoglobuliny G (IgG), wskazująca na nad‑reaktywność GALT w stosunku do mikrofloryjelitowej. Co ciekawe, zwiększona przepuszczal‑ność błony śluzowej jelita stwierdzana jest teżu zdrowych krewnych osób z ChL‑C, wskazu‑jąc na możliwe podłoże genetyczne zwiększającepodatność na rozwój choroby [2, 18].uPośledzone RozPoznaniei eliminacja bakteRii w PRocesieautoFagiiAutofagia jest podstawowym mechanizmemwrodzonego systemu odpornościowego mają‑cym za zadanie zapobieganie wnikaniu bak‑terii do ściany jelita i wszystkim związanymz tym konsekwencjom. Aktywacja genu NOD2(nucleotide‑binding oligomerization domain‑‑containing protein 2)w komórkach Panetha po‑woduje wzbudzenie aktywności antybakteryjnejprzez ograniczenie adherencji, penetracji i eks‑pansji drobnoustrojów, głównie poprzez produk‑cjęα‑defenzyny [2]. W procesie autofagii bierzeudział gen NOD2 we współdziałaniu z genemATG16L1 poprzez tworzenie tzw. autofagoso‑mu zawierającego drobnoustrój, podlegający na‑stępnie degradacji i prezentacji antygenów bak‑teryjnych z udziałem cząsteczek MHC klasy II.Powoduje to wzbudzanie immunologicznych re‑akcji adaptacyjnych [32]. NOD2 bierze udziałw stymulowaniu procesu zapalnego poprzezaktywację jądrowego czynnika NF‑kB (nucle‑ar factor‑kB).Stwierdzono, że mutacje w zakre‑sie genów NOD2 i ATG16L1 związane są zezwiększoną podatnością na rozwój ChL ‑C o lo‑kalizacji zmian zapalnych w końcowym odcin‑ku jelita krętego i kątnicy [2, 33]. Z drugiej jed‑nak strony mutacje w zakresie NOD2 obserwujesię jedynie u ok. 30% chorych na ChL‑C i u ok.10% zdrowej populacji, co wskazuje na dodat‑kowy udział czynników środowiskowych mają‑cych znaczenie w wywoływaniu choroby [34].uPośledzenie baRieRy śluzówkowejw nzjUszkodzenie warstwy śluzu pokrywającego na‑błonek jelit, obserwowane u chorych z NZJ,może być wynikiem zwiększonego namnaża‑nia bakterii mukolitycznych bądź pierwotnegolub wtórnego defektu komórek kubkowych [2].Wykazano, że we WZJG grubość warstwy ślu‑zu jest zmniejszona nawet w okresie remisji cho‑roby, co łączy się ze zwiększonym kontaktembakterii z nabłonkiem [10]. Zwiększona prze‑puszczalność nabłonka, stwierdzana u chorychGastroenterologia Praktyczna • 2/20135
[ Pobierz całość w formacie PDF ]